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Éditorial

OBJECTIFS SCIENTIFIQUES DE L'IRCAN

A l’analyse des données épidémiologiques et physiopathologiques, le vieillissement est généralement perçu comme la résultante de l’influence croisée d’éléments constitutionnels, dits « génétiques », d’éléments liés au mode de vie et d’événements extérieurs. La géronto-biologie s’intéressent aux aspects spécifiques, médicaux et biologiques, résultant du vieillissement à l’échelle de l’organisme humain et a développé des concepts tels que le vieillissement « harmonieux », la « fragilité », l’état « hypercatabolique », qui illustrent le caractère hautement hétérogène du vieillissement. Cette hétérogénéité s’illustre, à un âge donné, par une espérance de vie résiduelle très variable, par l’apparition ou non de pathologies dégénératives, dont notamment les pathologies cardio-vasculaires, neurologiques, ostéo-articulaires, diabétique, mais aussi néoplasiques, pathologies pour lesquelles sont retrouvés, comme pour le vieillissement, des déterminants constitutionnels et d’autres extérieurs.

Différent du concept de vieillissement d’un organisme, le concept de vieillissement cellulaire, ou sénescence, est observé lors de la mise en culture de cellules somatiques primaires. Il se caractérise après un certain nombre de divisions par l’arrêt permanent du cycle cellulaire et l’apparition d’un phénotype sénescent, impliquant d’importants remaniements cellulaires et une modification du programme d’expression génétique. Cette sénescence dite réplicative est causée par le raccourcissement inexorable de l’ADN, formant l’extrémité des chromosomes (ou télomères) à chaque division cellulaire. Cette érosion télomérique, rythmée par le cycle cellulaire, peut donc être considérée comme un mécanisme d’« horloge mitotique », une façon pour la cellule de compter le nombre de divisions et non le temps chronologique. La dérégulation de ce mécanisme de comptage, par l’intermédiaire d’une activation de la transcriptase inverse télomérase, capable de compenser le raccourcissement de l’ADN télomérique, ou de mécanismes alternatifs de recombinaison, allongeant l’ADN télomérique (mécanisme appelé ALT), aboutit à l’immortalisation, retrouvée dans la grande majorité des cancers. Il faut noter que la découverte de cette enzyme a valu le prix Nobel de Médecine 2009 à Elisabeth Blackburn, Carole Greider et Jack Scoztack, traduisant une prise de conscience de l’ensemble de la communauté scientifique et médicale de l’importance de ces phénomènes.

Plus généralement, le destin d’une cellule, au sein d’un organisme eucaryote, obéit à des règles d’homéostasie précisément régulées au cours de la prolifération, de la différenciation, ou lors de l’apoptose et de la sénescence. Or, l’ensemble des facteurs, nécessaires à la régulation de chacune de ces étapes, est codé par un matériel génétique identique dans chaque cellule et reproduit à l’identique à l’issue de chaque division cellulaire, d’où la nécessité de mécanismes de maintenance de l’intégrité du génome (appelé « réponse aux dommages de l’ADN » ou « DNA damage response », DDR en anglais) et de régulation fine de la structuration de l’ADN. Cette structure, la chromatine, permet d’assurer des programmes d’expression génétique spécifiques à chaque étape du cycle et à chaque état cellulaire. Les mécanismes impliqués sont fréquemment appelés « épigénétiques », bien qu’ils n’impliquent pas toujours une héritabilité de l’état chromatinien. L’étude des réponses aux dommages de l’ADN et de la chromatine constitue actuellement des voies de recherche extrêmement prometteuses en terme de biologie du vieillissement, car le temps, mais aussi certains facteurs constitutionnels et environnementaux, ont une influence directe sur l’intégrité de l’ADN des chromosomes (mutation) et de leur organisation en chromatine (épimutation). Il est probable que l’hétérogénéité caractéristique du vieillissement à l’échelle d’un organisme est directement liée à certains mécanismes de régulation de la chromatine et de nombreuses pathologies dégénératives sont largement influencées voire directement causées par des dysfonctions génétiques et épigénétiques.  

Parmi ces pathologies, la transformation cancéreuse est, elle aussi, hétérogène et constitue une des conséquences les mieux connues des dérégulations de la prolifération, de la différenciation, de l’apoptose et de la sénescence. De manière surprenante, la sénescence protège les cellules contre la transformation maligne. En accord avec l’augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge, la sénescence cellulaire peut aussi faciliter la survenue des cancers, rendant plus complexe encore la relation entre vieillissement et cancer.   

Comme dans l’ensemble des mécanismes physiologiques d’homéostasie, la régulation de la balance entre vieillissement et cancer chez les eucaryotes supérieurs, et chez l’homme notamment, est extrêmement complexe. A l’échelle de la cellule, l’accumulation de dommages de l’ADN apparaît comme une cause commune du vieillissement et du développement de cancers, mais la réponse adaptative dépendante de p53 illustre le phénomène de pléïotropie antagoniste, car augmenter la réponse cellulaire anti-tumorale conduit à un vieillissement prématuré. A l’échelle de l’organisme, l’inhibition des voies dépendantes d’IGF-1 et de la GH induit une réduction du métabolisme cellulaire, mais aussi une protection contre les stress oxydatifs, le vieillissement et le développement de cancers.  

Il émerge de ces travaux que le vieillissement est une tentative des organismes à échapper au cancer, mais qui s’avère vaine, du fait de l’accumulation de dommages cellulaires avec le temps. La sénescence des cellules peut donc à la fois nous empêcher de mourir jeune du cancer et nous amener à vieillir, ce qui, en retour, augmente les probabilités de transformation tumorale avec l’âge.

Aller plus loin dans la compréhension de ces interconnexions multiples nécessite la synergie entre de nombreux domaines de la biologie expérimentale, qu’elle soit moléculaire, cellulaire et biomédicale ou plus généralement dédiée à l’étude des systèmes modèles du vieillissement et du cancer. C’est bien l’objectif que se fixe le futur IRCAN (Institute of Research on Cancer and Ageing of Nice). Les travaux menés à l’IRCAN doivent avoir des implications majeures en biologie fondamentale, en santé publique (oncologie, gériatrie, pathologies liées à l’âge comme le diabète, l’insuffisance rénale, les maladies neuro-dégénératives et les maladies cardio-vasculaires) et en développement durable par une meilleure compréhension de la réponse des organismes au stress environnemental

Nice, 2011